Les nouveaux espoirs dans la lutte contre le nanisme

Deux centimètres ! Pendant plus d'une heure, une infirmière a mesuré chacun des os de Claire*, 12 ans. Aucun doute possible, la jeune fille a bien grandi de deux centimètres depuis sa précédente visite, trois mois plus tôt, à l'Institut des maladies génétiques (Imagine), à Paris. Cela n'a l'air de rien, mais pour Claire, c'est une excellente nouvelle - la preuve que le traitement expérimental qu'elle suit depuis près de cinq ans continue de porter ses fruits. La collégienne souffre d'achondroplasie, la forme la plus fréquente de nanisme. À l'instar de Mimie Mathy ou de Peter Dinklage, une des stars de la série culte Game of Thrones, les patients atteints de cette pathologie sont porteurs d'une mutation sur un gène responsable du contrôle de la croissance du cartilage osseux. Celui-ci ne se développe pas normalement, et la taille des malades, une fois arrivés à l'âge adulte, reste très inférieure à la normale (1,30 mètre en moyenne pour les hommes, 1,24 pour les femmes). À ce jour, la seule option thérapeutique possible consiste en une chirurgie d'allongement des jambes, une procédure longue et surtout très douloureuse. Dans ces conditions, on comprend que, pour Claire et pour ses médecins, chaque centimètre compte.

Prise en charge depuis 2012 par les équipes de l'Institut Imagine, la blondinette est l'un des deux enfants français à avoir pu participer au tout premier essai clinique mené chez l'homme contre cette pathologie. Un engagement lourd pour ces patients, et pour leur entourage : une injection quotidienne par une infirmière à domicile, des contrôles réguliers à l'Institut... Pour autant, ni Claire, ni Jeanne*, sa maman, atteinte de la même maladie, ne regrettent ce choix : "Aujourd'hui, elle fait seulement une tête de moins que ses copines du collège, souligne Jeanne. Sans ce médicament, elle aurait certainement été bien plus petite." Biomarin, la société de biotechnologie américaine qui a mis au point la molécule, n'a encore publié aucune donnée relative à l'essai en cours. Mais le Dr Geneviève Baujat, qui suit les patients, constate elle aussi l'efficacité du médicament : "La vitesse annuelle de croissance des enfants est supérieure à ce qui était attendu", affirme-t-elle.

Un véritable bouillonnement

Des résultats encourageants qui doivent beaucoup aux travaux menés ces vingt-cinq dernières années par une chercheuse française, le Dr Laurence Legeai-Mallet, et son équipe. Pour la rencontrer, rien de plus simple : son bureau, décoré des sept nains du dessin animé et de souris en peluche, se situe aussi à Imagine, trois étages au-dessus du vaste espace dévolu à l'accueil des patients. Codécouvreuse, en 1994, du gène en cause dans la maladie, cette scientifique n'a jamais cessé depuis de s'intéresser à l'achondroplasie. "Je voulais comprendre les mécanismes biologiques induits par la mutation", explique-t-elle. Pour cela, elle a d'abord passé plusieurs années à mettre au point des lignées de cellules humaines mutées, avant de créer par manipulation génétique des souris porteuses d'une mutation identique à celle des patients atteints. Autant de "modèles" qui ont ensuite permis à différents laboratoires pharmaceutiques de venir tester certaines de leurs molécules.

Si Biomarin se trouve la plus avancée, plusieurs autres sociétés développent aussi des médicaments prometteurs contre l'achondroplasie. Comme la start-up Therachon, rachetée, au début de mai, par le mastodonte américain Pfizer, pour 340 millions de dollars. Elle devrait lancer prochainement un essai clinique sur des enfants malades avec une molécule qui, sur des animaux, "a rétabli la croissance normale des os", assure Luca Santarelli, son directeur général.

LIRE AUSSI >> "L'État doit soutenir l'innovation médicale"

Le laboratoire danois Ascendis prépare, de son côté, une thérapie proche de celle créée par Biomarin, mais qui nécessitera seulement une injection par semaine. Selon nos informations, une autre grande firme pharmaceutique travaille sur un anticorps ciblant le gène muté. Enfin, une start-up américaine (QED Therapeutics) a repris un brevet déposé par Novartis voilà quelques années; son l'application à l'achondroplasie a été menée en collaboration avec Laurence Legeai-Mallet - qui vient par ailleurs elle-même de breveter encore une nouvelle molécule !

Encore des incertitudes

Avec un tel bouillonnement, un médicament contre l'achondroplasie serait-il à portée de main ? La chercheuse affiche un optimisme prudent : "Il reste des incertitudes. L'effet de tel ou tel produit ne pourra réellement être jugé qu'une fois la période de croissance des enfants terminée", souligne-t-elle. Toutes ces molécules ont en effet pour point commun de devoir être prises en continu jusqu'à la fin de la puberté. Sur une période aussi longue, il existe donc toujours un risque qu'elles deviennent moins efficaces au fil du temps. "Comme chacune a un principe d'action différent, l'idéal sera peut-être à terme d'alterner les différents produits, pour éviter que les cellules ne développent des résistances", anticipe déjà Laurence Legeai-Mallet.

L'âge de début du traitement compte beaucoup. Dans l'essai en cours, comme dans ceux à venir, les enfants sont inclus à partir de 5 ans. En deçà, les procédures administratives sont plus lourdes, et les soins, plus complexes. Pour autant, tous les experts le savent : plus les médicaments se verront administrés tôt, plus ils seront efficaces. Certains songent même à démarrer in utero, dès la maladie dépistée, au troisième trimestre de grossesse... En revanche, une fois à l'âge adulte, aucun des produits en développement, qui agissent tous comme des accélérateurs de croissance, ne pourra plus corriger la taille des patients.

Reste une dernière inconnue : le prix auquel ces produits seront mis sur le marché. Alors que le tarif des traitements de dernière génération contre le cancer avait beaucoup choqué ces dernières années, celui des nouveaux médicaments dans le champ des pathologies orphelines semble prêt à crever tous les plafonds. Les autorités américaines viennent ainsi d'autoriser une thérapie génique contre une affection neuromusculaire de l'enfant pour... 2,1 millions de dollars. L'exemple de l'achondroplasie le montre : une vague d'innovation s'apprête à déferler dans le champ des maladies rares. Les systèmes de santé sauront-ils y faire face ?

* Les prénoms ont été modifiés.