Didier Raoult, IHU de Marseille : ce que dit vraiment le rapport accablant de l'ANSM

L'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) a publié, mercredi 27 avril, un rapport de 293 pages suite à l'inspection qui s'est déroulée fin novembre 2021 au sein de l'Institut hospitalo-universitaire de Marseille (IHU), dirigé par Didier Raoult. L'ANSM a déclenché cette enquête après avoir été avertie par des lanceurs d'alerte, ainsi que par des articles de L'Express et de Mediapart. L'ampleur des sanctions prises par l'agence - les plus sévères à sa disposition - et la liste des dysfonctionnements épinglés, sont exceptionnelles.

Pourtant, quelques heures après la mise en ligne du rapport, Didier Raoult a publié un communiqué sur son compte Twitter indiquant que seuls deux reproches sont faits à l'IHU. Il s'est même félicité d'une des conclusions de l'ANSM. Le texte a été immédiatement relayé par les centaines de ses défenseurs, sur les réseaux sociaux, qui l'ont brandi comme la preuve de l'innocence de l'IHU. Mais que dit exactement ce rapport ? L'Express l'a lu et vous en propose les éléments clefs.

Tous les documents disponibles sur Internet

Après avoir hésité, l'ANSM a décidé d'être totalement transparente et a diffusé l'intégralité de son enquête. Il est ainsi possible de télécharger le rapport final son site Internet, mais aussi le rapport préliminaire, les courriers envoyés par l'ANSM ainsi que les réponses de l'IHU et de l'Assistance Publique-Hôpitaux de Marseille (AP-HM), qui se trouve également visé en tant qu'organisme de tutelle de l'IHU, même si ce dernier jouit, dans les faits, d'une grande indépendance.

Le rapport préliminaire a été envoyé le 19 janvier à l'IHU et l'AP-HM. Il avait pour but de pointer les dysfonctionnements des deux établissements et de leur laisser le temps de répondre et de mettre en place les mesures adéquates. Lors d'une telle procédure, le rapport final est moins sévère que le rapport préliminaire si les organismes ont agi entre-temps. Ce n'est pas le cas ici, puisque les enquêteurs ont non seulement maintenu leurs observations, mais les ont parfois aggravées en raison de l'absence - ou de la légèreté - des réponses apportées.

Le rapport final

Dans son rapport, l'ANSM dénonce de "graves manquements et non conformité à la réglementation des recherches impliquant la personne humaine (RIPH)". En tout, 15 écarts ont été identifiés, dont huit "critiques" et sept "majeurs". Comme le précise le rapport de l'ANSM, les observations "critiques" sont considérées comme "totalement inacceptables" car elles concernent un dysfonctionnement portant atteinte soit au droit, à la sécurité ou au bien-être des participants ; soit à la qualité et l'intégrité des données, comme des manipulations intentionnelles. Elles peuvent donc donner lieu à des sanctions administratives et des poursuites pénales.

• La première observation critique de L'ANSM (E4, p. 169) est d'ordre général et regroupe plusieurs constats et critiques du rapport. Elle fait état de la "méconnaissance des obligations réglementaires en matière de Recherches sur la personne humaine (RIPH)". Une phrase feutrée pour indiquer qu'elle remet en cause la capacité des chercheurs de l'IHU à mener des recherches cliniques dans le respect de la loi. L'Agence rappelle que l'IHU a plusieurs fois demandé l'avis de son comité d'éthique interne après avoir lancé des essais cliniques, alors qu'il doit le faire avant, afin que ses chercheurs puissent soumettre, si besoin, un projet à un Comité de protection des personnes (CPP) en bonne et due forme. Pire, elle note que l'IHU a mis en oeuvre des RIPH sans avoir obtenu un avis favorable d'un CPP. L'ANSM révèle que plusieurs interlocuteurs ont reconnu, à travers des "déclarations spontanées", ne "pas avoir de connaissances précises en matière réglementaire". L'agence du médicament estime indispensable l'intervention de professionnels et la mise en place d'un "programme de formation des porteurs de projet". Elle demande à l'IHU de mettre à disposition "du personnel disposant des connaissances requises", suggérant que ce n'est pas le cas aujourd'hui, sous peine de voir ses activités de recherche suspendues.

• La deuxième observation (E5, p. 171) est plus précise, puisqu'elle concerne la falsification d'un document. Lors de son inspection, l'ANSM a demandé à l'IHU s'il avait obtenu un avis favorable de son comité interne avant de mener un essai clinique prévoyant des autoprélèvements fécaux et vaginaux d'étudiants en médecine. Une note portant la mention "avis favorable" signée par un membre du comité d'éthique leur a été remise. Mais en poursuivant leur enquête, les inspecteurs ont découvert que le signataire contestait la note. Ils ont ensuite retrouvé le document original qui est, lui, signé par le président du comité interne. Il ne mentionne pas d'avis favorable, mais enjoint les porteurs de l'essai - dont Didier Raoult - de soumettre l'essai à un CPP, ce qui n'a jamais été fait, comme L'Express l'a révélé en juillet dernier.

• La troisième observation critique (E6, p. 172) porte sur le fait que l'IHU a réalisé des recherches cliniques sans en informer l'AP-HM, alors même qu'elles impliquaient des patients pris en charge par l'AP-HM. Or, rappelle l'ANSM, la loi stipule que "tout promoteur [NDLR : ici, l'IHU] mettant en oeuvre une RIPH au sein d'un ou plusieurs établissements publics ou privés est tenu d'en informer le ou les directeurs.
• Lors de leur inspection, les enquêteurs ont demandé l'ensemble des avis du comité d'éthique interne de l'IHU sur la période 2018 à 2021. Après analyse, ils ont découvert que ce comité avait recommandé d'obtenir l'autorisation d'un CPP avant de mener deux RIPH. Or la première a été réalisée sans autorisation. La deuxième, toujours en cours, a obtenu une autorisation d'un CPP, mais seulement après le début de la recherche, ce qui constitue une infraction au Code de la santé publique (E7, p. 172). Cette recherche a en effet commencé le 10 septembre 2020. La première réponse du CPP sud-ouest et outre-mer 1, le 2 novembre 2020, est négative et exige une modification du protocole. L'avis favorable n'est accordé que le 7 décembre 2020. Ces deux recherches illégales constituent des nouveautés, puisqu'elles n'avaient pas été identifiées dans les enquêtes de L'Express.

• Le cinquième constat critique (E8, p. 174) porte sur une étude qui comprenait des prélèvements invasifs de selles par écouvillonnages rectaux sur 3 796 enfants. Cet essai avait été identifié comme potentiellement problématique par la microbiologiste Elisabeth Bik, l'une des plus grandes spécialistes de la détection de fraude et de manipulation scientifiques, comme L'Express l'avait rapporté. A raison, puisque l'ANSM indique que cet essai a été effectué sans autorisation d'un CPP, ni de l'AFSSAPS (devenue l'ANSM), en infraction du Code de santé publique.
• Le sixième constat (E9, p. 175) vise la même étude. Les enquêteurs soulignent que 31 formulaires de consentement n'ont pas été signés par les parents [NDLR : ce qui est obligatoire puisque l'essai visait des mineurs]. A l'IHU qui a tenté de minimiser le faible nombre de manquements compte tenu du total d'enfants inclus, l'ANSM rétorque "qu'il n'existe pas de pourcentage raisonnable ni acceptable de patients inclus dans une recherche sans documentation du respect de leurs droits à disposer d'une information éclairée et à donner leur consentement libre et éclairé pour participer à la recherche".

• Le septième (E10, p. 176) revient sur l'étude concernant les autoprélèvements fécaux et vaginaux d'étudiants et étudiantes en médecine. L'ANSM confirme les informations de L'Express : cette recherche a été menée sans l'autorisation d'un CPP, ce qui est illégal. L'IHU n'a, de fait, jamais soumis son projet à un comité indépendant. L'agence en profite pour indiquer que la justification de Didier Raoult concernant ce constat témoigne de sa mauvaise interprétation de la loi et lui répond point par point, code de la santé publique à l'appui.
• Le dernier constat critique porte sur "l'affaire tuberculose", révélée par Mediapart. L'ANSM conclut qu'à ce stade, elle ne peut pas affirmer qu'il y a eu un essai clinique sauvage comme l'affirmait le média d'investigation. Mais, d'une part, l'ANSM précise qu'elle poursuit son enquête sur ce point, notamment aux côtés de l'Inspection générale des affaires sociales (Igas) et de l'Inspection générale de l'éducation, du sport et de la recherche (IGESR). D'autre part, l'ANSM note que l'IHU a prescrit "des combinaisons d'antibiotiques distinctes des recommandations nationales ou internationales". Elle s'inquiète aussi d'un défaut d'information des patients - donc d'une atteinte à leur droit - puisque aucun document ne prouve qu'ils ont été correctement informés de prendre un traitement "en dehors d'un cadre validé", ainsi que des risques encourus. Or, 9 patients sur 20 ont connu de graves complications médicales provoquées par ce traitement. L'ANSM ouvre donc la voie à une poursuite pour utilisation dangereuse d'un médicament en dehors de son autorisation de mise sur le marché. L'affaire est donc loin d'être réglée pour l'IHU.

Les constats majeurs épinglent quant à eux de nombreux dysfonctionnements et confirment le manque d'égard flagrant de l'IHU pour l'éthique et l'intégrité scientifique. Ainsi l'ANSM a découvert que des formulaires de consentement éclairé des patients, qui doivent être cosignés par le chercheur qui mène l'essai, ont été signés par des personnes d'identité inconnue ; des mails concernant des RIPH ont été perdus, vraisemblablement parce que l'espace de stockage de boîtes mails de l'IHU était saturé ; et des erreurs de diagnostics n'ont pas fait l'objet d'investigation formelle. Etc.

Les lettres

Ces nombreux et graves dysfonctionnements ont conduit l'ANSM à mener des actions administratives et pénales. Côté pénal, l'ANSM a saisi la procureure de la République de Marseille. Les potentiels délits sont passibles de peines de prison et de dizaines de milliers d'euros d'amende. Côté administratif, l'agence a décidé de mettre en place une "injonction" et une "police sanitaire", deux mesures contraignantes qui peuvent être levées si les établissements visés se mettent en conformité. La police sanitaire pourrait conduire à suspendre les recherches en cours qui ont été réalisées si elles nécessitaient l'accord d'un CPP et ne l'ont pas obtenu. L'injonction pourrait tout simplement forcer l'IHU et l'AP-HM à se mettre en conformité avec la réglementation des RIPH grâce à des actions correctives et préventives.

C'est ce que rappelle l'ANSM dans son courrier envoyé à l'IHU, dans lequel elle pointe des infractions à la réglementation des RIPH, "notamment sur le plan éthique". Elle condamne tout particulièrement les études sur les étudiants et étudiantes en médecine et sur les jeunes enfants, mais aussi la falsification de l'avis de son propre comité d'éthique. Compte tenu de ces faits, l'agence indique qu'elle va poursuivre son investigation. Le courrier adressé à l'AP-HM n'est pas plus tendre, puisque l'ANSM lui rappelle qu'elle est en partie responsable - pénalement et administrativement - des écarts de l'IHU. Elle rappelle aussi à la structure marseillaise que ses réponses au rapport préliminaire n'ont pas été "satisfaisantes" et qu'elle attend encore de nombreuses précisions et documents.

L'AP-HM tente de faire amende honorable, l'IHU dans le déni

Les deux établissements marseillais visés par l'ANSM ont chacun publié un communiqué quelques heures seulement après la divulgation du rapport. Mais leurs contenus sont diamétralement opposés. L'AP-HM a en effet approuvé les constats de l'ANSM et affirmé qu'elle allait mettre en oeuvre l'ensemble des recommandations à effet immédiat, dont la suspension de toutes les recherches réalisées sans avis d'un CPP. Elle tente ainsi d'éviter les futures sanctions - comme la police administrative -, ou du moins les alléger. L'AP-HM indique également se tenir à disposition de l'ANSM et de la justice pour toutes les enquêtes ultérieures et rappelle, elle aussi, que l'investigation de l'Igas-IGESR est en "toujours en cours". Mais son sort dépendra des réactions de l'IHU.

Or la teneur du communiqué diffusé par Didier Raoult sur Twitter laisse penser que la situation ne devrait pas évoluer favorablement. Au lieu de prendre acte de la gravité des faits, le professeur marseillais indique être "satisfait que l'ANSM constate qu'il n'y a jamais eu le moindre essai thérapeutique sur la tuberculose mené au sein de l'IHU Méditerranée infection contrairement aux allégations [...] de l'AP-HM et de Mediapart". Une interprétation particulière du rapport, pourtant d'une sévérité rare. Didier Raoult estime que seuls "deux reproches" sont faits à l'IHU. Mais il renvoie la responsabilité de la première - les prélèvements rectaux sur des enfants - sur l'AP-HM et estime que celle sur les étudiants en médecine est sujette à interprétation, alors même que l'ANSM ne laisse pas de place au doute sur cette question.

Dans le même temps, l'IHU a mené une contre-attaque sur PubPeer, une plateforme qui référence les travaux publiés dans des revues scientifiques et qui permet aux chercheurs d'interagir avec les auteurs. En réponse à des questions, pourtant légitimes, portant sur l'absence potentielle d'avis de comité d'éthique, le professeur de l'IHU Philippe Parola, a menacé d'intenter des actions en justice pour "cyberharcèlement".

On pourra, enfin, relever que ce rapport de l'ANSM n'a pas encore donné lieu à une réaction de l'Ordre des médecins, ni des membres fondateurs de l'IHU - dont les universités de Marseille, l'Institut de recherche pour le développement - ni du ministre de la Santé Olivier Véran. Et les journaux scientifiques qui ont publié certaines études problématiques de l'IHU, comme Elsevier, n'ont pas encore retiré les articles concernés, alors qu'ils disposent de toutes les preuves nécessaires.

Le sénateur écologiste Bernard Jomier, qui avait posé des questions parlementaires au ministère de la Santé sur les dérives de l'IHU dès le printemps 2021 - restées sans réponse - dénonce une faillite collective et une "lâcheté politique totale", des élus de Paca jusqu'au gouvernement. "Personne n'a eu le courage de stopper Raoult [...]. Le scandale national que je dénonçais en séance au Sénat se mue en honte pour notre pays", a-t-il lancé, sur Twitter.