Dépression : comment nos tripes influencent notre cerveau

C'est l'un des grands mystères de la psychiatrie moderne : pourquoi les antidépresseurs ne fonctionnent-ils pas chez tous les malades ? Première pathologie mentale dans les pays industrialisés, la dépression touchera un adulte sur cinq au cours de sa vie, dont un tiers ne répondront pas, ou mal, aux traitements existants. Des patients en grande souffrance, face auxquels les psychiatres se trouvent aujourd'hui démunis. Mais, dans les laboratoires de l'Institut Pasteur, à Paris, des scientifiques pourraient bien avoir mis au jour une des clefs de cette énigme : "La réponse ne se situe pas dans le cerveau des malades, mais dans leur ventre", annonce le Pr Pierre-Marie Lledo, chef du département neurosciences de ce centre de recherche. Plus exactement dans leur "microbiote", le nom savant donné à ces milliards de microbes qui composent notre flore intestinale, popularisé par le livre à succès Le Charme discret de l'intestin,de l'Allemande Giulia Enders.

Il peut sembler difficile d'imaginer que les bactéries vivant dans nos boyaux dialoguent en permanence avec notre encéphale. Pourtant, les preuves de l'importance de ces échanges se sont accumulées ces dernières années, notamment à partir d'expériences sur des animaux. Des souris dépourvues de germes deviennent asociales. D'autres, parfaitement normales, développent un comportement dépressif quand on leur transfère la flore de congénères déprimées. Ainsi, quand la communication intestins-neurones est perturbée, c'est toute la machinerie cérébrale qui semble dérailler. Pour comprendre les mécanismes à l'oeuvre dans la dépression résistante, le Pr Lledo a donc eu l'idée d'aller farfouiller dans les selles de rongeurs exposés à des stress répétés ayant déclenché chez eux un comportement dépressif sur lequel les antidépresseurs restaient sans effet. "Nous avons découvert qu'il leur manquait des bactéries de la grande famille des lactobacilles", raconte le chercheur. Or ces germes agissent dans notre ventre comme des usines chimiques et sont impliqués dans la fabrication de... sérotonine.

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Bingo : véritable hormone du bonheur, chère à Michel Houellebecq, qui lui a consacré son dernier roman, ce neurotransmetteur se révèle essentiel à l'efficacité des antidépresseurs de la famille du Prozac. "Imaginez votre cerveau comme un évier. L'antidépresseur agit tel un bouchon qui empêche la sérotonine de s'évacuer trop vite. Mais il ne sert à rien en l'absence de cette molécule", détaille le Pr Lledo. D'ailleurs, quand les chercheurs ont administré aux souris un précurseur de la sérotonine en plus du traitement classique, elles ont retrouvé un comportement normal...

Plusieurs voies de communication

Ces conclusions se vérifient-elles chez l'homme ? Pour le savoir, les équipes de Pasteur se sont rapprochées de l'hôpital Sainte-Anne, à Paris, où une étude clinique a été lancée : "Nous allons analyser les selles de 150 à 200 patients atteints de dépression résistante, pour voir si leur microbiote présente des anomalies", indique le Pr Raphaël Gaillard, chef de pôle dans cet établissement spécialisé dans les maladies mentales. Ce médecin ne cache pas son enthousiasme : "Nous avons désespérément besoin de nouvelles pistes pour nos malades, et celle-ci paraît très prometteuse." Une conviction confortée par la publication, en début d'année, d'une vaste étude dans Nature Microbiology : en analysant la flore de plus de 1000 dépressifs, des chercheurs belges ont montré que la composition de leur microbiote différait de celle de la population générale. "Nous sommes au début de ces recherches : il est tout à fait envisageable que la forme de la maladie, sa sévérité, dépende des bactéries intestinales manquantes", souligne Chantal Henry, psychiatre à l'Institut Pasteur.

De nombreuses questions restent toutefois en suspens. Le microbiote joue-t-il un rôle dans toutes les dépressions, ou juste dans certaines ? Quelles sont précisément les bactéries en cause ? "Nous manquons encore d'études probantes", nuance le Pr Philippe Fossati, chef du département psychiatrie adulte à l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière. Répondre à ces interrogations s'annonce d'autant plus ardu que la composition de la flore se trouve très variable d'un individu à un autre.

Pour autant, les chercheurs commencent déjà à mieux comprendre comment le ventre et le cerveau discutent. Ainsi, au-delà de la sérotonine, les microbes envoient une multitude de signaux chimiques via la circulation sanguine. "Nous venons, par exemple, de découvrir quelles bactéries sont impliquées dans la production d'endocannabinoïdes, qui sont des anxiolytiques et des antidépresseurs naturels", indique Gérard Eberl, directeur du département immunologie de l'Institut Pasteur.

Nerf vague et système immunitaire impliqués

Les échanges passent aussi par le nerf vague, ce très long filament qui va du cerveau aux intestins : "On a longtemps cru qu'il servait uniquement à envoyer les ordres des neurones au reste de l'organisme, mais, en réalité, 80 % des informations sont ascendantes, du ventre à l'encéphale !" explique Pierre-Marie Lledo. Enfin, le système immunitaire est également mis à contribution. "Un de ses rôles consiste à réguler les populations de bactéries présentes dans nos intestins. Mais si le microbiote est déréglé, une inflammation peut apparaître", détaille Gérard Eberl. Et, dans ce cas, le système immunitaire envoie des molécules, les cytokines, aux zones du cerveau impliquées dans la motivation et dans la gestion des émotions, justement celles qui dysfonctionnent dans les états dépressifs.

À l'inverse, si l'immunité se trouve perturbée pour une raison ou pour une autre (infection chronique...), il se pourrait très bien que nos bactéries le soient aussi. Mais alors, qui est le vrai coupable : les microbes ou le système immunitaire ? "La question de la poule ou de l'oeuf a peu d'importance : quel que soit le point de départ, un enchaînement délétère se met en place", assure Joël Doré, chercheur à l'Institut national de la recherche agronomique et l'un des grands spécialistes français du microbiote.

Stress excessif, mauvaise alimentation, maladie chronique, manque de sommeil ou d'activité physique, cure d'antibiotiques : de multiples facteurs peuvent affecter la symbiose entre nous et nos bactéries. D'où l'idée, de plus en plus répandue dans la communauté scientifique et médicale, qu'il serait possible de prévenir certaines dépressions en renforçant la flore intestinale, avec notamment une nourriture équilibrée et riche en fibres, dont les bactéries sont friandes. De là à y voir un traitement ? "Pourquoi pas, au moins pour les malades chez qui un trouble alimentaire a aussi été détecté", indique le Dr Guillaume Fond, psychiatre à l'Assistance publique-Hôpitaux de Marseille, et enseignant-chercheur à Aix-Marseille Université, qui recherche désormais systématiquement les signes de carence nutritionnelle ou d'inflammation chez ses patients.

Bientôt des traitements ?

Une chose est sûre, ces travaux confirment l'immense complexité de cette maladie, aussi bien dans ses causes que dans ses symptômes. "Il ne peut donc pas y avoir une réponse unique à toutes les dépressions, comme il n'y a pas une réponse unique à tous les cancers", résume Gérard Eberl. Et, justement, les découvertes sur le rôle du microbiote ouvrent la voie à de nouvelles thérapies. Comme le recours aux probiotiques. "Des publications étrangères ont montré que l'administration de certains cocktails de microbes pouvait apporter un bénéfice aux patients dépressifs", explique le Pr Emmanuel Haffen, du CHU de Besançon, qui va tester cette piste pour la première fois en France sur 80 patients à partir de septembre, en partenariat avec les équipes du CHU de Clermont-Ferrand.

À Marseille, le Dr Guillaume Fond s'apprête de son côté à lancer dans quelques mois un essai clinique avec une stratégie bien plus radicale : le transfert de microbiote. Autrement dit, le changement complet de la flore des patients. Une technique déjà validée, aux États-Unis notamment, dans le cas d'infections intestinales résistantes. "Nous allons prélever les selles de donneurs sains, les filtrer pour ne garder que les bactéries, et fabriquer ainsi 10 capsules par malade", détaille le chercheur marseillais. 15 patients dépressifs, dont les intestins auront été vidés par des laxatifs, prendront ces capsules en une fois, et un point sera fait deux mois plus tard sur leurs symptômes. "Si une efficacité se confirme, nous mènerons une étude à plus large échelle", annonce ce médecin.

Et demain ? Pierre-Marie Lledo imagine déjà le recours à des "postbiotiques" : des bactéries génétiquement modifiées qui produiraient à la demande les molécules dont manquent les patients. "Une nouvelle ère s'ouvre dans le champ des neurosciences, s'enthousiasme-t-il. Une ère où le cerveau ne peut plus se concevoir indépendamment du reste de l'organisme, où le corps et l'âme ne font plus qu'un." Le début d'une nouvelle médecine personnalisée, et la fin d'un vieux débat philosophique...

ZOOM : Des "gènes de la dépression" ? En fait, non...

Au milieu des années 1990, des chercheurs européens ont annoncé la découverte d'un gène qui augmentait le risque de déclencher une dépression. Depuis, une vingtaine d'autres gènes ont été également reliés à cette pathologie. Et voilà que, début mai, une étude publiée dans la revue American Journal of Psychiatry, et largement reprise dans la presse anglo-saxonne, est venue mettre à bas ce bel édifice. En analysant le génome de plusieurs centaines de milliers de sujets, ses auteurs n'ont trouvé nulle trace de ces fameux "gènes de la dépression" ! Comment expliquer un tel fiasco ? Par l'évolution des méthodes employées pour ces analyses, qui, dans les années 1990, reposaient souvent sur l'étude de quelques centaines d'individus seulement...