Près de 20 ans après l'annonce du décryptage de la plus grande partie du génome humain, plusieurs équipes internationales ont annoncé avoir complété la cartographie des 8% d'ADN qui restaient encore inconnus. Cette percée fait la une cette semaine du prestigieux magazine scientifique américain Science. Jean-François Deleuze, le directeur du Centre national de recherche en génomique humaine, explique à L'Express pourquoi il a fallu deux décennies pour réussir à "lire" la totalité de notre patrimoine génétique. Il détaille aussi les espoirs que soulève cette avancée.
L'Express : Le 14 avril 2003, les scientifiques avaient annoncé avoir décrypté le génome humain. Mais en réalité, cette première carte de notre patrimoine génétique n'était pas complète ?
Jean-François Deleuze : A l'époque, le travail de dizaines de chercheurs de six pays, avec un budget de 3 milliards de dollars, avait permis de cartographier plus de 90% de notre ADN. Les généticiens savaient qu'il y avait des "trous", que la séquence n'était pas tout à fait complète, mais que ces manques n'étaient pas accessibles avec les techniques de séquençage disponibles à ce moment-là.
Cette petite part d'inconnu, dont on avait d'ailleurs du mal à apprécier la taille exacte, était trop compliquée à lire. Mais le consensus était que ces morceaux ne devaient pas être très fonctionnels, c'est-à-dire qu'ils ne devaient pas être porteurs de gènes associés à des maladies, qu'il s'agissait plutôt d'éléments de régulation. Et par ailleurs, il était clair que nous avions devant nous au moins deux décennies de travail pour commencer à comprendre ce qui venait déjà d'être décrypté.
Qu'apporte la lecture de cette dernière partie de notre génome ?
Si on dit que l'adn c'est le livre de la vie, alors il manquait des pages. Ces pages supplémentaires qui viennent d'être ajoutées vont permettre de faire avancer les connaissances scientifiques autour de deux grands axes. D'abord, une meilleure compréhension de la biologie fondamentale et du fonctionnement des cellules. Les régions décryptées se trouvent aux extrémités des chromosomes (télomères), et en leur centre (centromère). Elles sont, par exemple, très importantes pour la bonne distribution des chromosomes dans les cellules au moment où elles se séparent pour créer de nouvelles cellules. L'autre grand axe, bien entendu, c'est de rechercher des explications à des maladies pour lesquelles les mécanismes génétiques impliqués n'ont pas encore été découverts.
Quelles évolutions technologiques ont permis ces avancées ?
D'abord, l'émergence de ce que l'on appelle le "séquençage de longs fragments". Dans les années 2000, pour lire l'ADN, nous devions le "casser" en milliers de petits morceaux, d'environ quelques centaines de paires de base (les couples de lettres A-T-C-G qui composent les gènes). Des évolutions au niveau de la préparation de l'ADN et de la façon de le lire dans les séquenceurs ont permis de passer à des morceaux de 100000 de paires de base.
Pour comprendre les implications de ces progrès technologiques, prenez l'image du puzzle d'un enfant avec un ballon rouge qui se rend à la plage. Certaines pièces sont faciles à positionner - le visage de l'enfant, le ballon rouge, etc. Mais d'autres se ressemblent tellement, pour former le ciel, la mer, ou le sable, que si vous avez beaucoup de petites pièces, vous ne savez pas où les mettre. Mais si vous avez la même scène avec 10 ou 100 pièces, vous allez faire le puzzle très vite. En augmentant la taille des pièces, vous diminuez la complexité, il devient beaucoup plus facile d'agencer les pièces les unes par rapport aux autres.
C'est exactement pareil avec l'ADN, car les zones qui n'avaient pas été lues à l'époque étaient des zones très "répétées" (avec des enchaînements de lettres très similaires, qui étaient donc difficiles à ranger correctement et à lire, NDLR).
Cet ajout de 8% du génome à nos connaissances va-t-il réellement permettre de comprendre beaucoup de maladies supplémentaires ?
C'est trop tôt pour le dire. Nous allons avoir une lecture plus complète du génome, et donc une meilleure compréhension de sa variabilité. C'est l'analyse des variations génétiques entre un très grand nombre d'individus qui permet de comprendre les maladies : nous prenons 50000 personnes souffrant de telle ou telle pathologie et 50000 sujets sains et nous comparons leur ADN. Les variations peuvent se traduire de différentes façons - par des différences au niveau de chacune des lettres (l'un aura un T à la place d'un C à un endroit), mais aussi au niveau de groupes de lettres, par des trous (un ensemble de lettres manquantes à un endroit), ou dans le nombre de copies d'un même gène ou d'un groupe de lettres. Ce sont ces copies, ces zones répétées, qui étaient le plus difficiles à lire avant l'avènement de la technologie "longs fragments". Nous avons donc de nouveaux endroits à explorer pour trouver des mécanismes biologiques ou des gènes à l'origine de maladies. Mais cette lecture ne sera pas aisée, car ces nouvelles pages ont une écriture un peu différente du reste du génome.
Il reste donc encore beaucoup à faire...
D'abord, il va falloir que cette nouvelle carte soit peu à peu précisée. Cette première cartographie vraiment complète va servir de référence, comme une carte avec des villes. Les génomes d'autres individus vont être séquencés de la même façon, et au fil du temps, ils viendront l'affiner. L'étape suivante, ce sera l'analyse dite multi-omics : il faudra continuer à regarder ce qu'il se passe au niveau de l'épigénétique, de la chromatine, de l'ARN, des protéines, comme on le fait déjà pour le reste du génome. Oui, nous avons encore beaucoup de travail devant nous pour comprendre l'écriture du vivant.
Quel rôle a joué la France dans la lecture de cette dernière partie de notre patrimoine génétique ?
Dans les années 1990, la France était très en avance en matière de génétique. Les premières cartes du génome ont été écrites chez nous. En 2001-2003, nous avons décrypté le chromosome 14. Mais cette fois-ci, aucune équipe française n'a participé à cette aventure. Il est triste de constater qu'après avoir été le leader, la France n'est plus en pointe dans ces domaines.