[Cet article a été mis à jour le 7 octobre 2020]

Qui dit révolution dit instabilité : la génétique ne semble pas y faire exception. Depuis huit ans, le génie génétique est en plein essor. Un nouvel outil, notamment au service de la médecine, fait naître de nombreux espoirs pour l'avenir des thérapies géniques, même s'il est encore peu utilisé sur les humains. Cette technique baptisée Crispr-Cas9, des "ciseaux moléculaires" co-inventés par la chercheuse française Emmanuelle Charpentier, suscite une multiplication des recherches visant à éditer notre génome.

Sauf que l'outil est finalement moins stable qu'on ne le pensait. "Sur la séquence d'ADN ciblée, plusieurs études en juin puis en juillet 2018 ont révélé des mutations inattendues, assez importantes et permanentes, explique le professeur John De Vos, responsable du département de l'ingénierie cellulaire et tissulaire à l'hôpital Saint-Eloi (Université de Montpellier/Inserm). Ces altérations étaient paradoxalement difficiles à détecter avec les tests classiques. Voilà pourquoi ce problème, pourtant assez fréquent, a longtemps été sous-estimé."

LIRE AUSSI >> Embryons: "Une question de temps avant les modifications génétiques"

Les techniques d'édition génomique popularisées par Crispr-Cas9 "opèrent une cassure du 'double brin' : l'hélice d'ADN est découpée en deux", détaille Michel Wassef, co-directeur scientifique de la plateforme CRISPR'it, servant au criblage génétique haut débit à l'Institut Curie. "Ce n'est pas mutagène en soit, sauf que les mécanismes naturels de réparation de la chaîne ADN sont sujets à des erreurs et peuvent engendrer des mutations", poursuit-il.

L'édition génomique évolue

Heureusement l'outil évolue au rythme des trouvailles scientifiques. Il a notamment donné naissance à une série de techniques dérivées - depuis une première découverte il y a quatre ans - appelées "éditeurs de bases". Si Crispr représente une paire de ciseaux capables de couper un refrain dans la partition du vivant, ses dérivés ressemblent plutôt à un crayon modifiant directement les quatre notes de la mélodie (A, C, G et T, c'est-à-dire adénine, cytosine, guanine et thymine).

Les applications de ces éditeurs de base ne cessent de s'étendre. Des chercheurs de l'université de l'Illinois ont par exemple détaillé, dans la revue Genome Biology parue le 15 août 2018, la mise au point d'un dérivé baptisé Crispr-SKIP. Résumée par Michel Wassef, l'idée revient à "recruter des activités enzymatiques afin de modifier localement la composition chimique de l'ADN, et introduire des modifications plus subtiles et précises". En pratique, une copie de la partition d'ADN originale est naturellement purgée de certaines séquences (c'est l'épissage), puis recollée afin de devenir un ARN messager, qui propage alors la bonne symphonie dans l'organisme.

L'avenir de Crispr-Cas9

La technologie Crispr initiale souffre de trois limitations. "Outre le problème des mutations non souhaitables qui peuvent survenir sur des séquences similaires à celle visée, celles introduites au site de cassure s'avèrent extrêmement variables, énumère Michel Wassef. Enfin, la double cassure peut également engendrer des réponses biologiques fortes, un stress qui peut enclencher jusqu'à la mort cellulaire."

L'approche des éditeurs, "plus douce", est "prometteuse" selon John de Vos, même si l'essai clinique qui permettrait de crier victoire est encore loin. "Pour la thérapie génique en particulier, la médecine ne peut pas se permettre toutes ces erreurs de réparation et de dommages à l'ADN, c'est un risque qui pourrait provoquer des cas de cancer", avance-t-il.

De quoi remettre en cause le futur de la première technologie Crispr-Cas9 ? Pas du tout. Celle-ci demeure notamment la seule capable, en l'état, d'effectuer certains types de modifications génétiques sur les fragments d'ADN. Les deux scientifiques voient encore beaucoup d'avenir en ce système "très performant", aux "apports incontestables" lorsqu'il s'agit de la recherche fondamentale. La révolution est toujours en marche.