Pourquoi n'a-t-on toujours pas de vaccin contre le virus du sida, alors qu'il a fallu à peine quinze mois pour mettre au point des injections anti-Covid ? La question revient régulièrement dans cette crise sanitaire. Corrigeons d'emblée un point : si l'arrivée des vaccins à ARN messager de Pfizer et Moderna a été très rapide, leur technologie est issue de quinze années de recherche. Moderna, par exemple, avait ciblé initialement de nombreuses maladies, du virus Zika à certains cancers ou maladies orphelines. Mais pas le VIH.
Cette quête du vaccin contre le sida représente, à titre personnel, un sujet chargé de souvenirs. Un certain jour de mai 1992, dans l'ancien hôpital de l'Institut Pasteur, j'ai en effet pratiqué l'injection sur le premier volontaire sélectionné par l'Agence nationale de recherche sur le sida, dans l'essai ANRS VAC-01. Des médias arrivèrent de partout, un peu comme aujourd'hui avec le Covid.
Il s'agissait d'un essai de phase 1, avec un double produit vaccinal utilisant comme vecteur le virus de la variole du... canari, et une protéine recombinante (Gp120), issue des travaux de Pasteur Mérieux sérums et vaccins. Il n'a pas été retenu, mais plusieurs volontaires ont encore aujourd'hui dans leur sang des anticorps qu'il a induits, suffisants pour donner une fausse positivité aux tests de dépistage du VIH, mais pas assez pour les protéger du virus.
Le VIH peut présenter des centaines de mutations
Où en est-on en février 2022 ? Un seul essai, thaïlandais (l'étude RV144, datant de 2009), a montré une efficacité préventive partielle, avec 31 % de réduction du risque d'infection, lors d'un essai de phase 3. La stratégie vaccinale utilisée était déjà celle qui fait consensus actuellement : un prime-boost avec deux injections de vaccins différents. La première prépare la réponse vaccinale, la seconde la booste. Malheureusement, des essais plus récents de phase 2b/3 menés en Afrique n'ont pas permis de confirmer les résultats obtenus en Thaïlande. Les causes de cet échec sont en cours d'analyse.
Pourquoi tant de difficultés ? D'abord, du fait de la complexité du virus du sida. Comme tous les rétrovirus, il possède une enzyme qui lui permet de transformer son ARN en ADN et de s'intégrer à notre propre génome, d'où il ne peut plus être délogé. Il présente en plus une variabilité phénoménale. Là où le variant Omicron affiche 32 mutations sur sa protéine spike, ce qui est déjà un record, le VIH peut en présenter des centaines.
Plus encore, il varie d'un continent à l'autre, d'un individu à l'autre, mais aussi dans l'organisme d'un même individu au fil du temps. On sait, par exemple, que des jumeaux homozygotes contaminés in utero ou à l'accouchement par le même virus maternel n'auront, de mutation en mutation, plus un virus similaire à celui de leur mère, mais aussi des virus différents l'un de l'autre. En outre, la cible préférentielle des anticorps neutralisants, la protéine d'enveloppe, est la partie la plus variable du VIH.
Enfin, il ne s'agit pas "seulement" de protéger contre les formes graves de la maladie mais de bloquer la transmission, notamment par les voies muqueuses. Les futurs vaccins contre le VIH devront donc induire à la fois des anticorps neutralisants et des réponses cellulaire et muqueuse.
L'enjeu principal : caractériser les bons antigènes
Contrairement à celui du vaccin anti-Covid, l'enjeu du vaccin anti-VIH porte donc moins sur la question du choix du modèle vaccinal que sur la caractérisation des antigènes vaccinaux à cibler. Toutes les stratégies actuelles visent à induire des anticorps neutralisants à large spectre, seul moyen de s'assurer d'une protection importante à l'échelon individuel. Il faut pouvoir bloquer l'infection de plus de 90 % à 95 % des souches virales, ce qui est le cas chez seulement 1 % des individus infectés par le VIH-1.
Une piste porteuse d'espoir est celle suivie par Moderna. Le laboratoire a choisi de combiner des vaccins ARNm codant pour les protéines eOD-GT8 60mer (germline) 27 à d'autres codant pour les protéines Core-g28v2 60mer (boost), comme annoncé récemment par voie de presse. Les antigènes retenus ont déjà fait leurs preuves avec d'autres vecteurs vaccinaux. Mais la mise au point d'un vaccin anti-VIH reste une recherche complexe semée d'espoirs et de déceptions. Rappelons que nous n'en sommes encore qu'aux essais de phase 1. Comme en 1992.
Le Pr Gilles Pialoux est chef de service des maladies infectieuses à l'hôpital Tenon (AP-HP), à Paris, membre du pôle santé de Terra Nova et vice-président de la Société française de lutte contre le sida. Il vient de publier Comme un léger tremblement (Editions Mialet/Barrault).