Dès leur rencontre, le spectateur sait que Dylan (Justin Timberlake) et Jamie (Mila Kunis) sont faits l'un pour l'autre mais ces deux c½urs en berne préfèrent l'amitié saupoudrée de sexe à l'amour et éviter ainsi tout engagement, toute complication et toute déception amoureuse. C'est en tout cas ce qu'ils croient.
Sexe entre amis commence comme une gentille satire des comédies romantiques hollywoodiennes et y parvient, tant qu'il n'y a que du sexe entre les deux protagonistes. Mais bien que Jamie aime mener la danse et parle crument et sans gêne de sexe, elle rêve d'une vie qui ressemble aux dites comédies romantiques hollywoodiennes. De son côté, même si Dylan jure sur une bible iPad que les sentiments ne gâcheront pas leurs ébats, il tombe peu à peu amoureux d'elle. Et le film se noie alors dans tous les clichés des dites comédies romantiques hollywoodiennes : ils s'aiment, se disputent, se retrouvent...
Le film reste frais et plaisant à regarder grâce à l'alchimie évidente des deux acteurs, qui ne semblent jamais se prendre au sérieux, à son humour grivois et à son romantisme finalement rassurant.